Качество лекарственных препаратов. Суть вопроса и зарубежный опыт

By Published 26 декабря, 2014 Без рубрики

В статье рассматривается содержание понятия «качество лекарственных препаратов», раскрывается связь между качеством, безопасностью и эффективностью лекарственных препаратов. Дается характеристика нормативной документации и спецификаций, объясняется содержание фармакопейных требований, приводятся требования к качеству в соответствии с общим техническим документом. Описываются особенности внесения фармацевтической субстанции в государственный реестр, раскрываются понятия «валидация» и «воспроизводимость» применительно к процессам производства и аналитическим методам, а также описывается связь между качеством лекарственных препаратов и надлежащей производственной практикой.

А.Н. ВАСИЛЬЕВ, д.б.н., директор центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств, ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва, Л.А. РЕУТСКАЯ, начальник управления фармацевтической инспекции и организации лекарственного обеспечения Министерства здравоохранения Республики Беларусь, Минск, Ш.А. БАЙДУЛЛАЕВА, начальник управления фармакологической экспертизы лекарственных средств Республиканского государственного предприятия на праве хозяйственного ведения «Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» Министерства здравоохранения Республики Казахстан, Алматы, Д.В. ГОРЯЧЕВ, д.м.н., начальник управления экспертизы лекарственных средств №3 центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва, Е.В. ГАВРИШИНА, к.м.н., главный эксперт управления экспертизы лекарственных средств №3 центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва, Р.Р. НИЯЗОВ, к.м.н., ведущий эксперт управления экспертизы лекарственных средств №2 центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва

Введение

В настоящее время широко обсуждается вопрос о качестве лекарственных препаратов, необходимости его обеспечения и строгого контроля. Вместе с тем концепция качества применительно к лекарственным препаратам, ее основы и предпосылки создания понимаются не всеми. Подобное непонимание, наблюдающееся в нашей стране, приводит к оторванности понятия качества лекарственного препарата (ЛП) от его безопасности и эффективности, а это значит, что оно перестает выполнять свою основную задачу и превращается в идею в себе. Изолированность этих понятий в России привела к подмене концепции качества концепцией контроля качества, тогда как контроль качества является более узким понятием, поскольку контролировать можно лишь то, что сначала было подробно охарактеризовано, стандартизировано и осмыслено.

На наш взгляд, вопросы обеспечения и контроля качества ЛП в наибольшей степени нуждаются в модернизации как на понятийном (институциональном), так и на инфраструктурно-техническом уровнях. В связи с этим следует сказать, что гармонизация в сфере регулирования обращения ЛП между тремя странами Евразийского экономического союза становится мощным стимулом к обновлению и совершенствованию всей системы обращения ЛП. Учитывая сходную с международной трактовку вопросов качества ЛП коллегами из Беларуси и Казахстана, России необходимо начать применять эти подходы, что послужит интересам граждан нашей страны.

Необходимо подчеркнуть, что подход к биологическим ЛП, включающим в себя биотехнологические белки (моноклональные антитела, факторы роста, цитокины, гибридные белки и др.), ЛП для передовой терапии (генная терапия, соматические клетки, тканеинженерные препараты), ЛП крови (факторы свертывания, иммуноглобулины и др.), которые вносят в настоящее время основной вклад в развитие фармакологии и медицины, строится в первую очередь на оценке их качества. Это обусловлено тем, что биологические системы, с помощью которых осуществляется синтез фармацевтических субстанций (ФС) этих ЛП, обладают большей вариабельностью и гораздо сложнее, нежели процессы химического синтеза (которые легко поддаются стандартизации). Более того, сами биологические ФС имеют сложное высокомолекулярное строение.

Все эти доводы говорят в пользу необходимости существенного пересмотра устоявшихся в нашей стране подходов к обеспечению качества ЛП, чтобы отвечать на вызовы современной фармакологии, молекулярной биологии, биотехнологии и генной инженерии.

Термины и определения

Следует уточнить, что, говоря о качестве ЛП, мы будем подразумевать и качество ФС, исходных материалов, вспомогательных веществ и промежуточных продуктов, а не только готового препарата. Перед подробным разбором понятия «качество» следует привести его определение, данное Международной конференцией по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения (ICH) :

«Качество — это пригодность фармацевтической субстанции или лекарственного препарата для использования по их целевому назначению. Термин включает такие показатели, как подлинность, дозировка и чистота» [1 ].

Основным в этом определении является понятие пригодности для использования по своему целевому назначению. Иными словами, ФС/ЛП должны обладать такими свойствами, которые позволяют ЛП проявить запланированное фармакологические действие у целевой популяции пациентов при целевом заболевании/состоянии, соответствующем режиму дозирования (доза, кратность, длительность) и пути введения, т. е. в оговоренных условиях применения. При этом в ходе доклинической и клинической разработки должно быть показано, что такой ЛП действительно безопасен и эффективен в экспериментально установленных условиях применения и характеризуется благоприятным отношением (балансом) пользы и рисков.

Важно отметить, что качество не является дискретной во времени категорией, лишь непрерывная пригодность к использованию по целевому назначению признается наличием качества. Таким образом, здесь возникают два аспекта: 1) однородное и воспроизводимое придание некоторому материалу заранее заданных качественных характеристик и 2) стабильность этих характеристик на протяжении определенного времени.

Под однородностью (consistency) следует понимать отсутствие клинически значимых различий в требуемых характеристиках между различными сериями ФС и ЛП, а под воспроизводимостью (reproducibility) — способность регулярно, на постоянной основе получать препарат с требуемыми характеристиками. Под стабильностью понимается сохранение во времени этих характеристик, необходимых для реализации фармакологического эффекта ЛП в оговоренных условиях применения при сохранности благоприятного отношения пользы и рисков.

Таким образом, качество — это воплощение безопасности и эффективности ЛП в его физических, химических, биологических и микробиологических характеристиках, которые должны находиться в должных пределах, диапазоне или иметь должное распределение, т. е. соответствовать тем параметрам, которые: 1) были установлены в рамках всесторонних доклинических и клинических исследований, 2) были приданы ему в ходе однородного и воспроизводимого промышленного процесса производства и 3) сохраняются на протяжении определенного времени. Из определения качества следует, что ЛП не может быть качественным, но при этом небезопасным и неэффективным.

Качество как производное безопасности и эффективности

Разработка лекарственного препарата представляет собой научный поиск, в ходе которого посредством исключающего отбора или направленного поиска и моделирования получают сначала некоторую «действующую» молекулу, а затем облекают ее в лекарственную форму с целью наиболее безопасной и эффективной доставки к точке приложения (например, к рецептору в головном мозге). Лекарственная форма позволяет обеспечить стабильность этой молекулы как во внешних условиях, так и в организме. Подобный научный поиск осуществляется в отношении некоторых материальных субстратов – т. н. кандидатов в ЛП, которые предположительно обладают ценными свойствами. Эти свойства являются «внутренними» характеристиками вещества, производными строения молекулы. Вместе с тем вещество обладает и видимыми («внешними»), осязаемыми свойствами, которые необходимо сначала охарактеризовать, а затем воспроизвести.

Таким образом, можно вывести логику разработки с позиций качества: 1) поиск молекулы (которая впоследствии станет ФС), 2) проверка ее биологических свойств (по сути, безопасность и эффективность), 3) качественная и количественная физико-химическая характеристика материала, обладающего благоприятными свойствами, 4) создание процесса его производства и его валидация (возврат на 2-й этап) (рис. 1). Примерно такой же процесс осуществляется в отношении готового препарата — т. е. комбинации ФС со вспомогательными веществами, заключенной в первичную упаковку (контейнер).

Чтобы получить требуемое вещество, необходимо знать характеристики, отличающие его от других веществ, т. е. определяющие подлинность (identity). В зависимости от сложности структуры подлинность описывается множеством ортогональных физико-химических методов, количество которых иногда может достигать нескольких десятков. Подлинность характеризует свойства молекулы, такие как масса, заряд, строение и структура (в т. ч. пространственная) молекулы, а также кристаллическая решетка, поверхностные свойства материала и пр. Подлинность ФС устанавливают в процессе ее разработки, затем в процессе промышленного производства с помощью показателей подлинности контролируют получение необходимой ФС.

Получить чистую молекулу в процессе производства невозможно — продукт производства всегда будет представлять собой смесь, состоящую из желаемой молекулы (несколько упрощая, это ФС), соединений, похожих на ФС (родственные соединения и родственные примеси), и сопутствующих веществ, привносимых на различных этапах производства. Очевидно, в процессе производства требуется избавиться от максимально большего количества примесей, а оставшиеся охарактеризовать и убедиться в их безопасности (квалификация примесей). Принципы идентификации и описания физико-химических свойств примесей, а также определение их содержания аналогичны принципам определения подлинности.

Наконец, важно знать количество ФС, позволяющее получить желаемый эффект, т. е. необходимо количественно определить наличие биологической активности. При этом под биологической активностью, количественной мерой которой является активность (potency), понимается особая способность или свойство препарата оказывать определенный биологический эффект [2]. Наличие биологической активности является хорошим подтверждением подлинности. После установления зависимости между наличием биологической активности и структурными свойствами молекулы можно подтверждать наличие функциональных свойств, определяя соответствующие структурные свойства. Количество ФС в ЛП есть его дозировка [9].

Следовательно, задачи разработчика на этапе производства и обеспечения качества (т. е. после того, как выбран кандидат для разработки): 1) установить, 2) придать и 3) контролировать такие физико-химических свойства ФС и ЛП, которые обеспечивают безопасность и эффективность ЛП в оговоренных условиях применения. Этот процесс, который можно назвать проектированием качества, представляет собой систематизированный подход к разработке, начинается с заранее поставленных целей и подчеркивает важность понимания препарата, процесса и контроля процесса, основывается на твердых научных принципах и управлении рисками для качества [3].

Задача же доклинической и клинической разработки — обнаружить наличие эффективности, убедиться в приемлемой безопасности и установить такие условия применения ЛП, при которых польза превышает риски.

Установление свойств (подлинности, чистоты и дозировки [активности]) должно быть всесторонним и не ограничиваться единичными методами. Необходимо понять и исчерпывающе охарактеризовать структуру и функциональные характеристики ФС и ЛП и обеспечить их наличие на всех этапах производства, хранения, дистрибуции и применения.

Таким образом, в ходе подтверждения безопасности и эффективности с помощью доклинических и клинических исследований анализируются характеристики ФС и ЛП и собственно процесса производства, придающего им такие характеристики. Затем разрабатывается процесс производства, позволяющий на воспроизводимой основе получать промышленные объемы ФС и ЛП с однородными характеристиками. Наличие таких характеристик и обеспечивает безопасность и эффективность, которые ранее были показаны в доклинических и клинических исследованиях. На этом строится рутинное (повседневное) обеспечение безопасности и эффективности после выпуска ЛП в гражданский оборот.

Следует еще раз подчеркнуть, что понятие «качество» всегда имеет свой объект, оно всегда связано с некоторым комплексом доклинических и клинических исследований некоторого материального носителя (вещества), позволивших подтвердить наличие физических характеристик, обеспечивающих его безопасность и эффективность, т. е. подтвердить качество ЛП.

На основании вышеизложенного можно заключить, что качество представляет своего рода in vitro — in vivo корреляцию, т. е. взаимосвязь между биологическими свойствами лекарственного препарата у человека и его же свойствами, обнаруженными в лабораторных исследованиях, иными словами, без привлечения человека в качестве субъекта исследования. Последнее — это своего рода доклинические исследования с упором на технические средства, хотя такое деление все же условно, поскольку в рамках таких испытаний все больше становится исследований на клетках и тканях. Цель — меньше привлекать человека и животных, а больше полагаться на более стандартизируемые, воспроизводимые и технически доступные in vitro методы.

Классическим примером подобной взаимосвязи служит испытание растворения твердых лекарственных форм для приема внутрь. Как известно, всасывание ФС, т. е. проникновение ее через эпителий желудочно-кишечного тракта, происходит, если ФС полностью растворена в кишечном соке (образует истинный раствор). Таким образом, ЛП может быть признан качественным, только если (в числе прочего) он обеспечивает растворение ФС в желудочно-кишечном соке человека и последующее его всасывание в системный кровоток. Экспериментальным путем было установлено, что необязательно всякий раз проводить исследования у человека. Достаточно однократно (при неизменности характеристик ФС и ЛП) установить зависимость между растворением в условиях in vitro, имитирующих физиологические условия, и растворением и всасыванием в условиях in vivo (клиническое исследование). Тогда в дальнейшем можно обеспечивать надлежащую биодоступность исключительно с помощью лабораторных методов. Важно подчеркнуть, что условия растворения выбираются не наугад, а определяются поведением лекарственного препарата в желудочно-кишечном тракте человека.

При проверке отдельных показателей качества следует всегда учитывать потенциальное влияние результатов его изучения с помощью фармацевтических или биологических испытаний на пациента, иначе невозможно объективно оценить его. Например, согласно нормативной документации таблеток бромкамфоры по показателю «растворение», это испытание проводят в 40%-ном водном растворе этилового спирта — бромкамфора хорошо растворяется в этих условиях. Однако данные условия не являются биорелевантными, т. е. не возникают в естественных условиях. Следовательно, неизвестно, всасывается ли бромкамфора в физиологических условиях, характерных для желудочно-кишечного тракта, поскольку испытания в условиях, имитирующих среду желудочно-кишечного тракта, не проводились, хотя и являются обязательными. Таким образом, достижение растворения любой ценой, вне зависимости от реальных возможностей и потребностей организма человека, не является надлежащим подходом к установлению показателей качества.

Зная физико-химические и биологические характеристики вещества, можно предсказать в некотором диапазоне его влияние на организм человека, и, наоборот, зная влияние или планируя такое влияние на организм, можно задать определенные характеристики материала. Это концепция целевого профиля качества препарата (Quality Target Product Profile), которую настоятельно рекомендуют использовать зарубежные регуляторы [4,5]. Качество — характеристика самого вещества, а безопасность и эффективность — характеристика его влияния. Они имеют отношения формы и содержания и неразрывно друг с другом связаны. Вместе с тем решающую роль играет все же содержание, в то время как форма является его внешним проявлением, доступным для объективного познания и активного формирования. Точнее, на нынешнем этапе развития науки и техники невозможно, зная свойства вещества, предугадать полный профиль безопасности и эффективности во всем многообразии клинических ситуаций, которые могут возникнуть после начала медицинского применения лекарственного препарата. Вместе с тем возможно и необходимо определить по меньшей мере часть таких свойств, чтобы снизить все возможные риски, обусловленные изученными аспектами вещества, а также разработать условия производства ЛП надлежащего качества, которые позволяли бы единообразно воспроизводить его бесчисленное количество раз.

Нормативная документация и спецификация

Концепция качества ЛП — достаточно емкое понятие, и контроль качества является одним из основных ее элементов и целей. Поскольку необходимо на воспроизводимой основе выпускать в гражданский оборот ЛП с однородными показателями качества, обеспечивающими его безопасность и эффективность, то надлежит сначала выявить такие показатели и лишь затем контролировать их. Во всем мире этому служат документы, называемые спецификациями. Спецификация — это перечень испытаний, ссылок на аналитические методики и соответствующие критерии приемлемости, представляющие собой численные (количественные) пределы, диапазоны и прочие критерии для описанных испытаний. Иными словами, она задает набор критериев, которым должны соответствовать ФС, ЛП и материалы других этапов производства, чтобы считаться приемлемыми для использования по целевому назначению. Соответствие спецификациям есть соответствие ФС и ЛП, подвергшихся испытаниям с помощью описанных в них аналитических методик, перечисленным критериям приемлемости. Спецификации являются ключевыми стандартами качества, которые предлагаются и обосновываются производителем и утверждаются уполномоченным органом в качестве условий регистрации [1, 6 ].

Спецификации являются составной частью общей стратегии контроля ЛП, принятой для обеспечения качества и однородности последних. К прочим составляющим этой стратегии относятся подробная характеристика свойств ФС и ЛП в ходе их разработки (на них основаны многие спецификации) и соответствие надлежащей производственной практике, валидированный производственный процесс, испытание сырья, внутрипроизводственные испытания, изучение стабильности и т. д. [1].

Спецификации составляют, скорее, для подтверждения качества ФС и ЛП, а не с целью полного описания их свойств, поэтому в них необходимо включать такие молекулярные и биологические характеристики, которые были признаны пригодными для подтверждения безопасности и эффективности ЛП [1].

В нашей стране вместо спецификаций в качестве основного контрольного документа используется нормативная документация на ФС или ЛП. На сегодняшний день этот документ находится вне цикла разработки ЛП, он составляется по традиции вне связи с профилем безопасности и эффективности ЛП и существенно отличается от спецификации.

Например, в России на сегодняшний день при нормировании биологической активности гепарина используют требования, содержащиеся в фармакопейной статье (фармстатьи) 42-1327-94, утвержденные в 1994 г. Однако фармакопейная статья 1994 г. фактически представляет собой переутвержденную ФС-42-1327-87 от 1987 г., которая в свою очередь является почти полной копией ФС-42-1327-79 от 1979 г. При этом статья 1979 г. воспроизводит стандарт на гепарин, утвержденный на заседании Биологической комиссии Фармакопейного комитета Ученого медицинского совета Наркомздрава СССР в 1941 г., разработанный на основании фармакопейных статей Фармакопеи США, Фармакопеи Великобритании, Фармакопеи Венгрии и Международной Фармакопеи. Таким образом, методика количественного определения биологической активности гепарина в России фактически не изменялась на протяжении более 70 лет, тогда как за рубежом соответствующие испытания проводят с помощью современных методов [7,8 ].

Этот яркий пример свидетельствует о том, что нормативная документация в ее традиционном понимании перестала выполнять функцию, некогда на нее возложенную. Ее составление в настоящее время не подчинено каким-либо объективным закономерностям, этот документ является только компиляцией старых подходов и беспорядочным заимствованием данных из зарубежных фармакопей. Он не всегда позволяет контролировать качество.

Логика составления спецификаций одна и состоит во включении в нее показателей (с соответствующими методиками и критериями приемлемости), которые позволяют наиболее эффективно контролировать сохранение профиля безопасности и эффективности ЛП. Обоснование спецификации является неотъемлемым элементом регистрационного досье (см. ниже). Показатели качества выбирают из перечня характеристик, полученных при всестороннем описании свойств ФС и ЛП; подобное описание является неотъемлемым элементом разработки любого ЛП. Например, при разработке моноклональных антител описание свойств по показателю подлинности требует применения нескольких десятков методик, лишь три или четыре из которых будут включены в спецификацию. Подобное развернутое изучение должно осуществляться в отношении каждого показателя качества.

Другим примером служит произвольность составления нормативной документации на одну из самых распространенных в наши дни лекарственных форм — таблетки. В настоящее время не предъявляются требования к равномерности распределения ФС при делении таблетки по риске, легкости разламывания по риске, одинаковости разделенных по риске частей. По каким-то причинам в нормативной документации на твердые лекарственные формы также отсутствуют требования к их пространственным параметрам (размерам), хотя этот показатель достаточно простой и в то же время надежный. Перечень можно продолжить. Это еще раз свидетельствует о том, что контроль качества в нашей стране «замкнут» в себе: за всеми показателями качества не видно реального пациента, а требования к качеству ФС и ЛП предъявляются бессистемно.

Таким образом, отвечая на вопрос технологов и химиков о том, какие же показатели качества необходимо контролировать, можно сказать, что необходимо контролировать все те аспекты качества ЛП, которые влияют или могут повлиять на показатели его безопасности и эффективности (критические показатели качества), т. е. выбрать стратегию контроля.

По сложившейся традиции в нормативную документацию включаются требования к маркировке ЛП и макетам первичной и вторичной упаковки, тогда как они, призванные в первую очередь информировать медицинских работников и пациентов о правильном применении ЛП, должны контролироваться с позиций восприятия и достаточности информации о ЛП и не должны быть «показателем качества». Даже термин, применяемый в отношении нормативной документации отечественных ЛП — «фармакопейная статья предприятия» — несколько противоречив, т. к. фармакопейные требования — общие для всех, требования отдельного производителя выбираются последним и могут превосходить фармакопейные. Кроме того, за рубежом спецификации составляют также и на промежуточные продукты, поскольку в некоторых случаях они позволяют лучше контролировать качество ЛП [1, 6].

Даже привычное слуху и устоявшееся название показателя «описание», которое, однако, не отражает его сути, за рубежом трактуется иначе — «внешний вид» (ФС или ЛП), что более точно характеризует его предназначение. Касаясь терминологии, следует отметить, что понятие «доброкачественный» также избыточно: ЛП может быть либо качественным, либо некачественным.

На основании вышеизложенного, в контексте проблемы контроля качества ЛП в нашей стране возникает закономерный вопрос: может ли ЛП, выдержавший все испытания, указанные в нормативной документации, быть некачественным? Может, поскольку при составлении этого документа без достаточного обоснования включения/невключения тех или иных показателей нормативная документация не отражает фактический профиль безопасности и эффективности, который постоянно дополняется в рамках жизненного цикла лекарственного препарата [3], а контролирующие органы, проверяя на соответствие ФС/ЛП требованиям нормативной документации, думают, что он качественный, тогда как к пациентам может поступать некачественный ЛП.

Необходимо также отметить, что за рубежом в отношении методов производства и контроля законодательно закреплена обязанность производителя после регистрации ЛП следовать научному и техническому прогрессу и вносить изменения, которые могут потребоваться для обеспечения соответствия производства и контроля современным методам [9 , что соответствует концепции непрерывного совершенствования [10]. Эти изменения подлежат утверждению уполномоченным органом. Возвращаясь к приведенному выше примеру, заметим, что именно по этой причине в других странах в настоящее время уже не используют методику количественного определения биологической активности гепарина, разработанную 70 лет назад.

Мы считаем, что настало время отказаться от концепции нормативной документации в ее традиционном понимании и начать придерживаться общих подходов к обеспечению и контролю качества, поскольку существующий формат представления данных неспособен должным образом заменить собой всю необходимую документацию (см. ниже).

Фармакопейное качество

Важную роль в обеспечении качества ФС и ЛП играет соблюдение фармакопейных требований. Согласно формальному определению, фармакопея представляет собой сборник стандартов, соблюдение которых позволяет обеспечить качество ФС и ЛП . Указанные стандарты могут быть как общими, например в отношении методов, методик, совокупности различных материалов и т. п., так и частными, например в отношении отдельных ФС и ЛП.

Фармакопейная статья содержит в большей мере конкретные инструкции, порядок действий, тогда как научное руководство задает направление разработки, характеризует общие принципы. Вместе с тем такое деление условно. Определим различия между научным руководством по качеству, издаваемым уполномоченным органом в сфере обращения лекарственных препаратов (например, EMA), и фармакопейной статьей. За рубежом научное руководство, как указывалось ранее, издает уполномоченный орган, тогда как фармакопейную статью — некоммерческая организация, ответственная за составление фармакопеи, например Фармакопейная конвенция США. Научное руководство ICH Q3C [11] по остаточным растворителям является также и статьей Европейской фармакопеи. Однако руководство было первичным, и впоследствии его включили в фармакопею. Следует отметить, что частная фармакопейная статья, т. е. статья на ФС или ЛП, по сути, представляет собой несколько доработанную спецификацию оригинатора.

Представляет интерес, каким образом эти стандарты составляются и впоследствии попадают в фармакопеи. Стандарты являются производными от некоторого процесса, т. е. они вторичны. Это классический пример зависимости показателей качества ЛП от его профиля безопасности и эффективности. Стандарты задаются в ходе разработки ЛП путем проведения фармацевтических, доклинических и клинических исследований, в рамках которых подбираются оптимальные показатели качества ФС и ЛП, обеспечивающие наибольшую безопасность и эффективность ЛП при заданных показаниях к применению, лекарственной форме, дозировке, пути введения, режиме дозирования и длительности применения. Некоторые стандарты, казалось бы, являются сугубо фармацевтическими, например правила стерилизации, проведения определенных аналитических испытаний (формольное титрование и др.), однако в основе создания этих стандартов также лежали методы проверки на живых системах, в т. ч. на человеке [12].

За рубежом в фармакопейном процессе задействованы сотни аналитических лабораторий (например, см. состав участников Фармакопеи США [7]), однако помимо них в подобные фармакопейные советы входят специалисты и учреждения, проводящие доклинические и клинические исследования, медицинские работники, поскольку именно они фактически и квалифицируют (одобряют) соответствующие стандарты. Лишь на основе способности прогнозировать влияние на живые системы можно говорить о корректности стандарта и обсуждать возможность его включения в фармакопею. Таким образом, фармакопейные советы представляют собой гигантские консорциумы всех заинтересованных сторон и не входят в состав отдельного регулятора, поскольку государство не может содержать за собственный счет такое множество организаций, в то время как для составления объективных стандартов необходимо участие как можно большего числа организаций.

Важно подчеркнуть, что фармакопейные требования должны быть обязательными для всех. Например, согласно законодательству ЕС, в отношении требований к досье по качеству действуют все статьи Европейской фармакопеи, включая общие статьи и общие главы [9].

Безусловно, процесс технического развития следует и собственным законам, не всегда напрямую связанным с видимым влиянием на биологические системы. Однако, поскольку он подчинен именно обеспечению безопасности и эффективности ЛП, он никогда не должен идти в отрыве от них, что постоянно подчеркивается разработчиками зарубежных фармакопей.

Структура Модуля 3 Общего технического документа регистрационного досье регионов ICH

Чтобы лучше понять, какие аспекты качества ФС и ЛП важны для безопасного и эффективного применения последнего, следует обратиться к общему техническому документу — общепризнанному формату составления досье на ЛП для медицинского применения [13]. Основные требования к качеству сосредоточены в Модуле 3 «Качество», где приводятся химические, фармацевтические и биологические сведения о ЛП, содержащих химические и/или биологические ФС.

В первую очередь необходимо, чтобы были представлены общие сведения о ФС (номенклатура, структура, общие свойства) и ЛП (описание лекарственной формы, состав, контейнер).

Далее в отношении ЛП описывают его фармацевтическую разработку — сведения об исследованиях по разработке, проведенных с целью установления, что лекарственная форма, состав, процесс производства, упаковочно-укупорочная система, микробиологические характеристики и инструкция по приготовлению соответствуют цели, указанной в регистрационном досье.

Важным аспектом является исчерпывающее описание производства ФС и ЛП. В частности, необходимо, чтобы были указаны название, адрес и ответственность каждого производителя, включая субподрядчиков, а также каждой предлагаемой производственной площадки, вовлеченной в производство и контроль ФС и ЛП. В отношении ФС и ЛП следует подробнейшим образом описать собственно процесс производства, указав все исходные материалы и сырье, промежуточные продукты (с описанием их качества) и реактивы, критические этапы, контроли процесса (включая внутрипроизводственные), оборудование и условия его эксплуатации, а также данные о валидации/верификации процесса производства. Генетическая разработка биотехнологических ЛП, являющаяся первым этапом их производства, также требует всестороннего описания.

Необходимо также представить подробные сведения о контроле качества ФС и ЛП, а именно: спецификацию на ФС и ЛП, описание аналитических методик, использованных для испытания ФС и ЛП, результаты валидации используемых аналитических методик, результаты анализа серий ФС и ЛП, описание примесей ФС и ЛП и обоснование спецификаций (см. выше).

Контроль качества вспомогательных веществ также является важным аспектом совокупного качества ЛП. Это обусловливает необходимость представления в досье спецификаций на все вспомогательные вещества, аналитических методик, их валидации, обоснования спецификаций на вспомогательные вещества. В досье также надлежит представить сведения о стандартных образцах и материалах, используемых для испытания ФС и ЛП.

Отдельного описания требуют обоснование выбора и результаты испытаний упаковочно-укупорочной системы, т. е. контейнера и укупорки, включая подлинность материалов, из которых изготовлен каждый компонент первичной упаковки, и спецификации к ним. Спецификации должны включать описание и определение подлинности, а также при необходимости ключевые размеры с чертежами. В соответствующих случаях необходимо включать нефармакопейные методы (вместе с данными об их валидации).

Стабильность ФС и ЛП также является неотъемлемым элементом досье и требует проведения соответствующих исследований и представления их результатов.

Кроме того, в отношении биотехнологических ЛП необходимо представить результаты исчерпывающих испытаний на предмет посторонних агентов (вирусов, прионов, микоплазм, бактерий, грибов и др.).

Следует особо подчеркнуть, что все перечисленные аспекты — неотъемлемая часть обеспечения безопасности и эффективности. Нельзя отдавать приоритет одним аспектам качества в ущерб другим, поскольку показано, что все они оказывают существенное влияние на профиль безопасности и эффективности каждого отдельно взятого ЛП.

Досье по качеству ЛП за рубежом составляет по объему по меньшей мере несколько тысяч страниц. Это обусловлено тем, что регулятор должен все досконально знать о ЛП, его производстве, всех его компонентах и участниках производства, поскольку именно регулятор отвечает за обеспечение качества, безопасности и эффективности перед бесчисленным множеством людей — потенциально перед всеми гражданами страны. У заявителя не должно быть никаких тайн от регулятора, в т. ч. коммерческих, поскольку все процессы должны быть им проверены с позиций потенциальных угроз здоровью и благополучию человека и общества в целом. Такое тесное взаимодействие регулятора и заявителя является общемировым стандартом, Россия должна стремиться к нему.

Все свойства ЛП и характеристики процесса его производства должны быть подтверждены документально. Недопустимо ограничиваться декларациями, а регулятор не вправе идти ни на какие уступки, разрешая производителю что-либо без представления убедительных научных данных в отсутствие механизмов последующего контроля соблюдения взятых на себя обязательств. В основных вопросах уступки вообще недопустимы.

В связи с этим поучительным примером является резкий рост частоты парциальной красноклеточной аплазии — тяжелого, потенциально летального состояния — у пациентов, применявших рекомбинантный эритропоэтин; было зарегистрировано несколько летальных исходов. Парциальная красноклеточная аплазия возникает при образовании в организме антител к собственному эритропоэтину. При введении экзогенного эритропоэтина могут образовываться нейтрализующие антитела, перекрестно реагирующие с эндогенным эритропоэтином. Чем было обусловлено внезапное образование таких антител в ответ на введение экзогенного эритропоэтина (ЛП ранее применялся более 10 лет без каких-либо серьезных нежелательных реакций)? Оказалось, что производитель изменил первичную упаковку. В определенных условиях (не исключено нарушение хранения на различных этапах дистрибуции и применения) из первичной упаковки высвобождались экстрагируемые вещества, которые меняли структуру эпоэтина, оголяя эпитопы, в норме не представляемые для иммунной системы. На эпитопы вырабатывались нейтрализующие антитела, которые впоследствии перекрестно реагировали на эндогенный эритропоэтин, в результате чего выработка эритроцитов в костном мозге прекращалась [14,15 ].

Этот случай как нельзя лучше иллюстрирует, что необходимо отказаться от теоретического взгляда с позиций химика/провизора/технолога на вопросы обеспечения качества, а смотреть на эти характеристики сквозь призму их потенциального влияния на организм человека, экспериментально проверяя любые теоретические допущения с использованием биологических систем.

Это объясняет, почему зарубежные уполномоченные органы и международные организации подготовили сотни документов, регламентирующих требования к обеспечению качества ЛП. Вопросы составления спецификаций (нормативной документации) на ФС и ЛП занимают в этих документах далеко не первое место. Хочется еще раз подчеркнуть, что текущий формат (нормативная документация в традиционном ее варианте) не может и не должен оставаться единственным оплотом контроля качества ЛП.

Внесение ФС в реестр

Как известно, выпуск ФС и изготовление на ее основе ЛП могут осуществлять различные производители, связанные между собой исключительно отношениями «продавец — покупатель». При этом несколько производителей ЛП, содержащих одну и ту же ФС, могут осуществлять закупки у одного и того же производителя этой ФС. Очевидно, что каждый раз представлять уполномоченному органу одно и то же описание ФС избыточно, это ведет к нерациональному распределению ресурсов как производителя ЛП, так и регулятора. Кроме того, данные по разработке ФС и валидации методик определения ее качества являются интеллектуальной собственностью производителя ФС, он может быть не заинтересован в передаче этих данных производителю готового препарата. В связи с этим во всем мире выработана регуляторная процедура, в рамках которой производитель ФС самостоятельно представляет в уполномоченный орган исчерпывающее описание ФС в соответствии с требованиями, приведенными выше. Уполномоченный орган, удостоверившись в соблюдении требований, вносит такую ФС в реестр и разрешает производителям ЛП, использующим эту ФС в производстве ЛП, ссылаться на досье этой ФС. В России эта процедура именуется внесением ФС в реестр, а в Европейском союзе — процедура «главный файл фармацевтической субстанции» (active substance master file, ГФФС) [16].

Согласно требованиям ЕС, производитель включает подробное описание процесса производства, контроля качества производства и валидации процесса в отдельный документ, напрямую представляемый уполномоченному органу производителем ФС в виде ГФФС [9]. При этом производитель ФС должен обеспечить производителя ЛП всеми данными, которые могут потребоваться последнему, чтобы нести ответственность за ЛП. Производитель ФС должен дать письменное подтверждение производителю ЛП, что он обеспечит однородность серий и не будет изменять производственный процесс или спецификации без уведомления производителя ЛП. Документы и данные, необходимые для такого изменения, надлежит представлять уполномоченным органам, а также производителю ЛП (ту часть данных и документов, которая затрагивает открытую часть ГФФС).

Однако эта процедура имеет свои ограничения, которые следует предусмотреть и в России.

Во-первых, процедура распространяется лишь на хорошо охарактеризованные ФС, т. е. на ФС, давно применяющиеся в составе ЛП, профиль безопасности и эффективности которых хорошо изучен. Невозможно внести в реестр ФС, которая является новой, потому что процесс производства и контроля качества такой ФС валидируется лишь посредством проведения исчерпывающего комплекса доклинических и клинических исследований, а также на основании достаточного опыта пострегистрационного применения.

Кроме того, эта процедура не может распространяться на биологические ФС, поскольку в ходе изготовления ЛП свойства биологической ФС могут значимо измениться и, следовательно, привести к неблагоприятному влиянию на профиль безопасности и эффективности ЛП. Таким образом, всякий раз производитель ЛП должен самостоятельно обеспечивать качество не только ЛП, но и ФС, даже если он приобретает ее у стороннего производителя, а поставщик ФС должен вместе с материалом передать производителю ЛП всю необходимую документацию на ФС, включая закрытую часть ГФФС [17].

Валидация и воспроизводимость

Обеспечение и контроль качества неразрывно связаны с такими понятиями, как валидация процесса производства, валидация аналитических методов/методик и их воспроизводимость. Для начала приведем определения этих категорий, данные различными уполномоченными органами зарубежных стран и ICH.

В руководстве ICH Q7 «Руководство по надлежащей производственной практике активных фармацевтических ингредиентов», лежащем в основе правил GMP всех регионов мира, указано, что валидация — это [ ]:

документированная программа, обеспечивающая высокую степень уверенности, что определенный процесс, метод или система будут давать на однородной основе результат, удовлетворяющий заранее установленным критериям приемлемости.

В руководстве Администрации по пищевым продуктам и лекарственным средствам США (FDA) по укрупнению и пострегистрационным изменениям твердых лекарственных форм для приема внутрь с немедленным высвобождением под валидацией понимается [19]:

документальное подтверждение, обеспечивающее высокую степень гарантии, что определенный процесс позволяет стабильно получать продукты, которые удовлетворяют заранее установленным спецификациям и показателям качества. Валидированный процесс производства — это процесс, в отношении которого подтверждена его способность выполнять свое предназначение. Валидация осуществляется путем сбора и анализа данных, начиная предпочтительно с этапа разработки процесса производства и включая весь этап собственно производства. Валидация в обязательном порядке включает квалификацию процесса производства (квалификацию материалов, оборудования, систем, зданий и персонала), а также контроль всех процессов на нескольких сериях или циклах.

А в Руководстве FDA для промышленности «Валидация процесса: общие принципы и практики» указано [ ], что — это:

сбор и оценка данных, начиная с этапа проектирования процесса и на протяжении коммерческого производства, позволяющие получить научное подтверждение, что процесс способен однородно давать качественные препараты.

В руководстве EMA по валидации процесса производства [21] указано, что валидация процесса — это документальное подтверждение, что процесс, эксплуатируемый в пределах заданных параметров, может эффективно и воспроизводимо приводить к получению ЛП, удовлетворяющего своим заранее установленным спецификациям и показателям качества.

Обобщая, можно заключить, что валидация — это документальное подтверждение того, что некоторый процесс дает результаты, которые от него ожидаются. Используя различные приемы, при валидации подтверждают, что некоторый процесс протекает правильно, а на выходе этого процесса получается ожидаемый результат.

В руководстве ICH Q2 «Валидация аналитических методик» указано, что валидация аналитической методики проводится в целях подтверждения того, что она пригодна для целевого использования, т. е. для проведения некоторого анализа [22].

В руководстве EMA по валидации биоаналитических методов [23] сказано, что основной целью валидации метода является подтверждение его надежности для определения концентрации аналита в биологических матрицах.

С инструментальной точки зрения можно выделить две разновидности валидации:

1) валидация процесса получения некоторого материала, например ФС, ЛП, вспомогательного вещества (т. е. подтверждение, что материал удовлетворяет критериям приемлемости), и
2) валидация процесса проведения исследования или испытания. В последнем случае целью процедуры является подтверждение, что полученным результатам (данным) можно доверять.

Первая разновидность — валидация процесса производства — это деятельность, направленная на документальное подтверждение правильности производства, которое будет приводить к получению качественного ЛП. Такая валидация осуществляется посредством фармацевтических и биологических испытаний, результаты которых и служат мерой правильности подобранных условий, однако конечная верификация может быть осуществлена лишь клинически.

Вторая разновидность — валидация аналитического метода (аналитической методики) — позволяет правильно подобрать условия его (ее) использования. Работа в таких валидированных условиях позволяет на воспроизводимой основе и с высокой достоверностью получать объективные результаты. Всякий раз перед тем как использовать отдельный аналитический метод, необходимо его валидировать или убедиться, что он был валидирован.

Валидный аналитический метод характеризуется следующими параметрами: точность (правильность), прецизионность, специфичность, предел обнаружения, предел количественного определения, линейность, аналитическая область, устойчивость. Все эти параметры и требования к ним разбираются в соответствующих руководствах. Однако следует обсудить такой важный показатель, как прецизионность.

Под прецизионностью понимается степень близости полученных результатов между отдельными повторными измерениями, т. е. близость согласия (степень разброса) между сериями измерений, проведенными на множестве образцов одной и той же однородной пробы в установленных условиях. Прецизионность выражают в виде коэффициента вариации.

Прецизионность — это мера вариабельности получаемых результатов, поэтому она имеет численное значение. Фактически, прецизионность — это число, выражающее разброс получаемых значений (коэффициент вариации). Этот разброс обусловлен различными факторами, которые вносят свой вклад в изменчивость получаемых результатов. К этим факторам относят, например, особенности пробоподготовки (включая взвешивание и разведение), срок годности стандартного образца, реактивы, инструменты, квалификацию лаборантов. Прецизионность устанавливают на трех уровнях:

1. Повторяемость (сходимость) выражает прецизионность в одних и тех же рабочих условиях в течение короткого промежутка времени.
2. Промежуточная прецизионность отражает внутрилабораторные колебания: разные дни, разные лаборанты, разное оборудование и т. д.
3. Межлабораторная прецизионность, или воспроизводимость.

Для обеспечения достоверности результатов любая аналитическая методика должна обладать повторяемостью и промежуточной прецизионностью. Только после достижения этих уровней прецизионности с соответствующим документальным подтверждением, объем которого может достигать нескольких сотен и даже тысяч страниц, производитель ЛП может приступить собственно к аналитическому испытанию.

Очевидно, повторяемость представляет собой самый низкий уровень обеспечения прецизионности, более высокий уровень обеспечивает промежуточная прецизионность, достичь которую сложнее, поскольку необходимо стандартизовать гораздо больше условий. Самый высокий уровень прецизионности достигается с помощью подтверждения межлабораторной прецизионности, или воспроизводимости.

Воспроизводимость — это такой уровень стандартизации (т. е. такой уровень контроля вариабельности получаемых результатов) методики, который позволяет получать достоверные результаты, даже если метод используют в различных лабораториях (т. е. не относящихся к лабораториям разработчика методики, включая лаборатории контролирующих органов). Воспроизводимость — это необходимое условие включения методики в фармакопею. Точнее, методику включают в фармакопею после того, как достигнута ее воспроизводимость, т. е. вариабельность результатов, обусловленная небольшими различиями в использовании методики в разных лабораториях, взята под контроль и не превышает определенное значение. Это значение есть критерий приемлемости, который задается медицинским контекстом, т. е. степенью потенциального влияния неточного в определенных допустимых рамках результата на безопасность и эффективность лекарственного препарата. Таким образом, воспроизводимость — это статистический показатель (коэффициент вариации), который не должен превышать определенное пороговое значение для данной конкретной методики (как правило, 4—5%). Это не способность одной лаборатории «воспроизвести» (иными словами, повторить) методику другой лаборатории на своей территории. Если одна лаборатория, следуя инструкциям другой лаборатории, в принципе не получает ожидаемый результат, то либо инструкции были неправильные, либо такая другая лаборатория неправильно их интерпретирует. О воспроизводимости в этом случае речь не идет.

Достижение воспроизводимости, т. е. обеспечение низкого разброса результатов аналитической методики в разных лабораториях, не является обязанностью производителя. Он лишь обязан обеспечить первые два уровня (повторяемость и промежуточную прецизионность), воспроизводимостью же занимаются организации, составляющие фармакопеи. Обеспечение воспроизводимости метода — многолетний труд десятков и сотен лабораторий. Именно поэтому методы и методики так медленно включаются в фармакопеи, а большинство из известных в настоящий момент современных методов и методик являются нефармакопейными. Отметим, что прецизионность (а соответственно, и воспроизводимость) — это обязательный параметр для таких показателей, как количественное определение фармацевтической субстанции (assay и potency) и примесей. В отношении остальных показателей (например, подлинности) обеспечение прецизионности не требуется, поскольку при их определении конкретные значения содержания/активности не устанавливаются. Следовательно, говорить о невоспроизводимости методики определения подлинности бессмысленно.

Что из этого следует? Нефармакопейные методы не обладают воспроизводимостью (по определению), т. е. контролирующий орган не может использовать нефармакопейную методику для проверки показателей качества ЛП в своей лаборатории, поскольку вариабельность получаемых результатов не будет гарантированно удовлетворять заданным критериям приемлемости. Если все же такая проверка осуществляется, то результаты могут быть с неприемлемой частотой как ложноположительными, так и ложноотрицательными, другими словами, они не подлежат интерпретации.

Вообще данные по сходимости и внутрилабораторной прецизионности специфичны для каждой отдельной лаборатории. Даже если они подробно описаны в регистрационном досье (что является обязательным), контрольный орган, основываясь лишь на них, без предварительной подготовки, не сможет воспроизвести нефармакопейную методику, т. е. получить результаты с низким разбросом значений.

Более того, даже если методика является фармакопейной, это еще не значит, что она с легкостью может быть использована в какой-либо испытательной лаборатории. Для этого необходимо аттестовать (квалифицировать) оборудование и обучить персонал работе, в т. ч. и в лаборатории контролирующего органа, а также верифицировать правильность исполнения фармакопейной методики. Хорошим примером служит ситуация с ядерным магнитным резонансом в ЕС. Этот метод был признан воспроизводимым в ЕС, т. е. включен в Европейскую фармакопею, в 1983 г. [ ]. Однако только в 2012 г. было принято решение об освоении метода в лабораториях Европейского директората по качеству лекарственных препаратов и здравоохранения, и лишь спустя два года, в 2014 г., директорат объявил, что ему удалось освоить этот метод в своих лабораториях [25].

Следует отметить, что любое изменение («доработка») фармакопейной методики фактически делает ее нефармакопейной, иначе говоря, требует валидации (обеспечения повторяемости и промежуточной прецизионности) разработчиком методики. Контролирующий орган пользоваться такой методикой не может и уж тем более не может давать конкретные рекомендации по ее доработке или «уточнению». Если же методика фармакопейная, то контролирующий орган также не вправе требовать ее доработки, поскольку это неминуемо требует проведения валидации, а доработанная (ставшая нефармакопейной) методика контролирующим органом использоваться не может. Точнее, он может ее использовать, если повторно валидирует ее в своей лаборатории, что для контролирующего органа неприемлемо, поскольку этот процесс может занимать недели и месяцы.

Таким образом, единственным вариантом контроля качества ЛП по показателям, изучаемым с помощью нефармакопейных методов, является жесткое обеспечение валидации метода в лабораториях производителя (обеспечение повторяемости и промежуточной прецизионности) и выездные проверки (в т. ч. в составе GMP-инспекций). А неспособность повторить методику в контрольной лаборатории, скорее всего, не повод исключать ее из спецификации.

Качество и GMP

Необходимо понимать, что соблюдение требований надлежащей производственной практики (GMP) само по себе еще не гарантирует качество ФС и ЛП. Это объясняется тем, что правила и руководства по GMP предъявляют требования к общим принципам любого производственного процесса, вне связи со всеми свойствами отдельно взятого ЛП. Например, они содержат требования к уборке, состоянию трубопроводов, соблюдению асептических условий при производстве любых стерильных ЛП, частоте обучения персонала или соблюдению гигиенических норм персоналом. Вместе с тем систему GMP не следует понимать упрощенно: она является важным элементом фармацевтической системы качества [10], т. к. позволяет удостовериться в правильности выбранной стратегии контроля путем верификации всего процесса производства и убедиться в его однородности и воспроизводимости.

За рубежом инспекции GMP делятся на две категории: процесс-специфичные и препарат-специфичные. Во втором случае инспекторов, как правило, сопровождают эксперты по качеству конкретного ЛП, задача которых заключается в уточнении практических вопросов, касающихся ЛП или производственного процесса, возникающих в ходе научной экспертизы. Таким образом, производство по GMP есть обязательное, но не достаточное условие для того, чтобы можно было заключить, что ФС и ЛП являются качественными [12]. Более подробно система GMP описана в статье Васильева и др. [26 .

Заключение

Подчеркнем еще раз, что качество ЛП напрямую связано с его безопасностью и эффективностью, оно требует всестороннего описания и последующего непрерывного контроля (со стороны как производителя, так и уполномоченного органа), а также постоянного совершенствования в соответствии с научным и техническим прогрессом.

Лишь при непрерывном и неукоснительном обеспечении и контроле качества ЛП, осуществляемых в соответствии с современными требованиями, можно оперировать более сложными понятиями, например такими, как взаимозаменяемость.

Концепция качества, т. е. воплощение некоторых полезных свойств в физико-химических характеристиках материала, является универсальной и применима не только к ЛП, но и к медицинским изделиям, косметическим средствам, биологически активным добавкам, продуктам питания и т. д. Требования к уровню качества определяются степенью опасности применения этих товаров для общества в целом и отдельного человека в частности, а также их сложностью.

ИСТОЧНИКИ
1. International Conference on Harmonization (1999). Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological. Biological Products (Q6A).
2. International Conference on Harmonization (1999). Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological. Biological Products (Q6B).
3. The International Conference on Harmonisation (2012). Pharmaceutical Development (Q8).
4. US. Food and Drug Administration (2007). Draft Guidance for Industry and Review Staff: Target Product Profile — A Strategic Development Process Tool.
5. Arzu Selen. Quality Target Product Profile: Integrating Product in vivo Performance with Product Design. US. Food and Drug Administration (2010). URL: https://www.aaps.org/uploadedFiles/Content/Sections_and_Groups/Focus_Groups/SelenQualityTargetNov2010.pdf (22.07.2014).
6. International Conference on Harmonization (1999). Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological. Biological Products (Q6B).
7. United States Pharmacopeia and National Formulary (USP 37-NF 32). Rockville, MD: United States Pharmacopeia Convention; 2014.
8. Council of Europe (2014). European Pharmacopeia, 8th ed.
9. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use [2001] OJ 2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001.
10. The International Conference on Harmonisation (2008). Pharmaceutical Quality System (Q10).
11. The International Conference on Harmonisation (2011). Impurities: Guideline for Residual Solvents (Q3C).
12. А.Н. Васильев, Е.В. Гавришина, Р.Р. Ниязов, Л.В. Корнеева. GMP как элемент обеспечения качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов. Ремедиум, 2014, 3: 18-24.
13. The European Commission (2008). Presentation and format of the dossier Common Technical Document (CTD). URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/b/update_200805/ctd_05-2008_en.pdf (22.07.2014).
14. Bennett CL, Luminari S, Nissenson AR, Tallman MS, Klinge SA, McWilliams N, McKoy JM, Kim B, Lyons EA, Trifilio SM, Raisch DW, Evens AM, Kuzel TM, Schumock GT, Belknap SM, Locatelli F, Rossert J, and Casadevall N. 2004. Pure red cell aplasia and epoetin therapy. N. Engl. J. Med., 351: 1403-1408.
15. Mac Dougall IC. 2005. Adverse event issue management: What have we learnt from pure red cell aplasia (PRCA)? Nephrol. Dial. Transplant., 20 (Suppl. 8): 18-21.
16. European Medicines Agency (2013). Guideline on Active Substance Master File Procedure.
17. Васильев А.Н., Гавришина Е.В., Ниязов Р.Р., Снегирева А.А., Адонин В.К. Введение в европейское законодательство о лекарственных средствах. Биологические лекарственные средства. Ремедиум, 2013, 9: 49-54.
18. The International Conference on Harmonisation (2000). Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients (Q7).
19. US. Food and Drug Administration (1995). Guidance for Industry: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms / Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation.
20. US. Food and Drug Administration (2011). Guidance for Industry: Process Validation: General Principles and Practices.
21. European Medicines Agency (2014). Guideline on process validation for finished products-information and data to be provided in regulatory submissions.
22. The International Conference on Harmonisation (1996). Impurities: Guideline for Residual Solvents (Q2).
23. European Medicines Agency (2011). Guideline on bioanalytical method validation.
24. Council of Europe. (1983) European Pharmacopeia, 2nd ed.
25. European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (2014). The EDQM adds Nuclear magnetic resonance (NMR) to its analytical competencies. URL: http://www.edqm.eu/en/The-EDQM-adds-NMR-to-its-analytical-competencies-1583.html?mbID=159 (22.07.2014).
26. Васильев А.Н., Гавришина Е.В., Ниязов Р.Р., Корнеева Л.В. GMP как элемент обеспечения качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов. Ремедиум, 2014, 2: 29-35.

http://www.remedium.ru/section/state/detail.php?ID=64060