Обзор рынка препаратов для лечения рассеянного склероза

Рассеянный склероз представляет собой хроническое заболевание центральной нервной системы, характеризующееся выраженным клиническим разнообразием, не всегда предсказуемым течением и неблагоприятным прогнозом [1]. Частота патологии с каждым годом только увеличивается, а диагностика затруднена. При этом женщины страдают рассеянным склерозом в 3 раза чаще, чем мужчины. Средний возраст начала заболевания — около тридцати лет [2]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), среди неврологических заболеваний рассеянный склероз является одной из основных причин стойкой инвалидизации лиц молодого возраста [3].

Несмотря на то что история изучения рассеянного склероза началась еще со второй половины XIX в. [1], причины развития этого аутоиммунного нейродегенеративного заболевания до сих пор остаются неизвестными. Высказывается предположение, что болезнь может быть вызвана генетической предрасположенностью и неблагоприятным влиянием со стороны окружающей среды. Среди возможных факторов риска данной патологии можно выделить недостаток витамина D, ожирение, курение, а также вирусные инфекции (например, вирус Эпштейна — Барр семейства герпесвирусов) и др. [2].

Основным патофизиологическим механизмом развития рассеянного склероза является аутоагрессия против миелина центральной нервной системы, что проявляется в виде демиелинизации. В ряде исследований было доказано, что демиелинизация — не единственная причина болезни. Морфологическим изменениям при рассеянном склерозе подвергаются не только оболочки нейронов, но и сами аксоны. Повреждение последних происходит уже на ранней стадии заболевания. При этом каскад патологических изменений начинается не в центральной нервной системе, а на периферии. Основной гипотезой иммунопатогенеза болезни является проникновение через поврежденный гематоэнцефалический барьер в ткань мозга Т-лимфоцитов, сенсибилизированных к антигенам собственного миелина. Наиболее велика роль в этом процессе Т1-лимфоцитов. В результате взаимодействия активированных Т1-лимфоцитов с антигенами собственного миелина в головном и спинном мозге развивается воспалительный ответ, что и приводит в конечном счете к повреждению миелина и аксонов, стойкому неврологическому дефициту и к инвалидизации [3].

Распространенность рассеянного склероза в разных странах неодинакова. Выявлена прямая зависимость между частотой встречаемости заболевания и географическим расположением территории. Так, частота заболеваемости уменьшается с Севера на Юг по мере приближения к экватору. Зонами наиболее высокой распространенности болезни (около 100 случаев на 100 тыс. человек) считаются Северная Европа, Канада и северная часть США, в то время как зоны низкой распространенности (менее 5 случаев на 100 тыс. человек) расположены вокруг Средиземного моря и Мексики [2]. Для большинства регионов России распространенность заболевания находится на среднем (10—50 случаев на 100 тыс. населения) и высоком (более 50 случаев на 100 тыс. населения) уровнях. За последние 120 лет в различных регионах России распространенность рассеянного склероза возросла с 29—33 до 45—50 случаев на 100 тыс. населения, что связано не только с увеличением продолжительности жизни больных, но и с истинным увеличением показателя заболеваемости. В настоящее время в России насчитывается более 150 тыс. больных рассеянным склерозом, а во всем мире не менее 2 млн человек. В связи с вышеизложенным поиск путей эффективного лечения этой патологии является чрезвычайно актуальной задачей [3].

Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС), были разработаны только в конце XX в. С момента регистрации первого такого средства в 1993 г. был совершен серьезный прорыв в терапии заболевания. К настоящему времени на рынке представлен целый ряд ЛС, обладающих эффективностью, доказанной результатами многолетних международных клинических исследований. Однако следует учитывать, что ни один из этих препаратов не способен полностью излечить больного. Действие ПИТРС направлено главным образом на предупреждение возникновения обострений, уменьшение выраженности симптомов и замедление прогрессирования заболевания [1].

Рынок ПИТРС включает 5 МНН: интерферон бета-1а, интерферон бета-1b, глатирамера ацетат, финголимод и натализумаб. Все эти средства представляют собой иммуномодуляторы, в основе действия которых лежит изменение активности иммунной системы организма. Однако механизмы их действия различны.

Интерфероны бета оказывают генерализованное иммуномодулирующее влияние на основные звенья иммунных реакций [4]. В отличие от неспецифических иммуномодуляторов полипептидный препарат глатирамера ацетат обладает специфическим механизмом действия, в основе которого лежит способность конкурентно замещать антигены миелина в местах связывания с молекулами главного комплекса гистосовместимости класса 2. В результате конкурентного вытеснения антигенов миелина происходит торможение эффекторных Т1-лимфоцитов и активация Т2-лимфоцитов. В свою очередь, Т2-лимфоциты оказывают благоприятное влияние на течение заболевания, опосредуя развитие противовоспалительного и нейропротекторного эффектов [4].

Финголимод имеет инновационный механизм действия, являясь модулятором 4 из 5 известных сфингозин-фосфатных рецепторов. Эти рецепторы представлены в разных тканях организма, и особенно широко — в лимфоцитах и в нервной системе. Финголимод блокирует сфингозин-фосфатные рецепторы на мембранах лимфоцитов, что препятствует выходу этих клеток из лимфатических узлов. В результате количество циркулирующих в крови «аутоагрессивных» Т-клеток уменьшается. Проникая в головной мозг, финголимод воздействует на сфингозин-1-фосфатные рецепторы клеток глии и нейронов [3].

Натализумаб относится к группе рекомбинантных моноклональных антител к молекулам адгезии. Он замедляет проникновение лимфоцитов через гемато-энцефалический барьер, подавляет активность Т-лимфоцитов в очагах аксонального повреждения и снижает возможность возвратного воспаления в очагах поражения [3, 4].

ЛС на основе глатирамера ацетата и интерферонов бета являются средствами первой линии и назначаются при ремитирующей форме рассеянного склероза. Препараты второй линии — финголимод и натализумаб — предназначены для лечения пациентов, резистентных к терапии средствами первого ряда [3]. В качестве препаратов третьей линии иногда применяются циклофосфамид и митоксантрон. В исключительных случаях возможно проведение аутотрансплантации костного мозга [2].

По данным IMS Health, на протяжении последних 4 лет отмечается рост рынка ПИТРС  как в рублях, так и в упаковках. По сравнению с 2013 г. продажи ЛС данного сегмента выросли на 10,9% в стоимостном и на 29,9% в натуральном выражении и по итогам 2014 г. составили 10,0 млрд руб. в ценах закупки или 625,5 тыс. упаковок (рис. 1).

Prozherina_1_2_.jpg

Российский рынок ПИТРС включает преимущественно ЛС иностранного производства. В тройку стран — лидеров по объемам реализации в России входят Израиль, Аргентина и Швейцария. Доля отечественных препаратов, которые за весь рассмотренный период были представлены исключительно средствами на основе интерферона бета, составляет 12% в рублях и 21% в упаковках (рис. 2).

Наибольшая доля продаж в стоимостном выражении приходится на дорогостоящие оригинальные ЛС (65,5%), в натуральном выражении более 50% от объема реализации приходится на более доступные по цене дженерики (рис. 3), представленные препаратами-биоаналогами на основе интерферона бета.

Prozherina_3_4_.jpg

В стоимостном рейтинге продаж тройку лидеров составляют препараты первой линии, которые закупаются по программе «7 нозологий»: глатирамера ацетат и интерфероны бета. Объемы реализации препаратов второй линии — финголимода и натализумаба — ниже (рис. 4).

Финголимод оказался самым быстрорастущим средством по объему продаж в стоимостном выражении по итогам 2014 г. (прирост +63%, рис. 4). Он представлен на рынке под торговой маркой Гилениа® (Novartis) . В 2014 г. в России было реализовано порядка 2 тыс. упаковок этого средства на сумму 195 млн руб. в ценах закупки.

Данный препарат характеризуется уникальными свойствами. Как отмечалось выше, ЛС обладает инновационным механизмом действия. Кроме того, Гилениа® — первый пероральный препарат для лечения рассеянного склероза. Если средства первой линии предназначены для инъекционного введения и их длительное применение может доставлять дискомфорт пациенту, а также приводить к развитию местных побочных эффектов, то прием финголимода отличается удобством и может повысить приверженность к терапии [1, 3].

Гилениа® утвержден к применению в США для лечения пациентов, страдающих рецидивирующей формой рассеянного склероза. В Европе это ЛС также рекомендовано в качестве средства первой линии для пациентов с быстро прогрессирующим рецидивирующе-ремитирующим рассеянным склерозом или в качестве препарата второго ряда для больных с тяжелой, высокоактивной формой заболевания [5].

В России Гилениа® был зарегистрирован в 2010 г. С 2013 г. финголимод внесен в стандарты лечения рассеянного склероза, а с 2015 г. вошел в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения (ЖНВЛП).

Гилениа® (финголимод) имеет надежную доказательную базу по эффективности и безопасности применения. Клиническая эффективность препарата была продемонстрирована в двух крупных международных рандомизированных исследованиях — FREEDOMS и TRANSFORMS. В зарегистрированной дозе 0,5 мг/сут (1 капсула) препарат показал эффективность по всем клиническим и инструментальным показателям активности заболевания как по сравнению с плацебо (исследование FREEDOMS), так и по сравнению с активным контролем — интерфероном бета-1а (исследование TRANSFORMS) [1]. В исследовании TRANSFORMS также была доказана эффективность терапии финголимодом в дозировке 1,25 мг/сут [6].

Следует отметить, что в исследовании FREEDOMS на фоне приема препарата в дозе 0,5 мг/сут у больных рассеянным склерозом отмечалось достоверное снижение риска прогрессирования нетрудоспособности на 30 и 37% при наблюдении в течение 3 и 6 мес. соответственно [5].
Также в ходе данных исследований проводилось изучение влияния препарата Гилениа® на степень развития атрофии головного мозга, что является важным диагностическим и прогностическим фактором. Было установлено, что прием Гилениа® (финголимода) в дозе 0,5 мг/сут позволяет значительно снизить скорость атрофии головного мозга как по сравнению с плацебо, так и в сравнении с интерфероном бета [1].

В июне 2015 г. были опубликованы данные расширенного исследования TRANSFORMS по оценке эффективности долговременного лечения финголимодом (до 4,5 года), в котором была подтверждена способность финголимода замедлять скорость развития рассеянного склероза и повышать эффективность терапии в случае переключения пациента с интерферона бета-1а [6].

Проведенные крупномасштабные многоцентровые клинические исследования позволили достаточно хорошо изучить профиль безопасности препарата Гилениа®. Общая частота нежелательных реакций, требующих отмены терапии, и частота серьезных нежелательных явлений были сопоставимы с таковыми на фоне приема плацебо [1].

В настоящее время поиск подходов к лечению рассеянного склероза является одной из первостепенных задач медицины. Несмотря на то что представленные на рынке ПИТРС не способны полностью излечить больного, их применение позволяет существенно замедлить прогрессирование этого заболевания. Использование удобной в применении пероральной формы препарата на основе финголимода может существенно повысить качество жизни больных. Надежная доказательная база по эффективности и безопасности применения ЛС Гилениа® позволяет считать его средством выбора в терапии разных форм рассеянного склероза.

Источники

1.    Попова Е.В., Ялымов А.А., Бойко А.Н. Финголимод в лечении ремитирующего рассеянного склероза: опыт применения в Московском городском центре рассеянного склероза. Медицинский совет. 2014. 5. 60-62.
2.    Ланн Д. Новые исследования в области неврологии – эпилепсия и рассеянный склероз. СКОР информ – апрель 2014 г. 11-18.
3.    Мирошникова В.В., Саранов А.А., Аракелян А.С., Рыбак В.А. Современная терапия рассеянного склероза. Лекарственный Вестник. 2013. 7. 1(49). 20-35.
4.    Инструкции по применению к препаратам Бетаферон®, Гилениа®, Копаксон-Тева®, Ребиф®, Тизабри®.
5.    Wiendl H, Meuth SG. Pharmacological Approaches to Delaying Disability Progression in Patients with Multiple Sclerosis. Drugs. 2015. 75. 947–977.
6.    Cohen JA, Khatri B, Barkhof F. Long-term (up to 4.5 years) treatment with fingolimod in multiple sclerosis: results from the extension of the randomised TRANSFORMS study. J. Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015. 1–8.

Юлия ПРОЖЕРИНА, «Ремедиум»